Identification of transcriptomic responses related to normal, healthy and accelerated aging Thesis

short description

  • Doctoral Thesis

Thesis author

  • Payan-Gomez, Cesar

abstract

  • Aging is defined as the reduction in the physiological and adaptive capabilities of organisms with the passage of time. The accumulation of DNA damage could be the central event on which other factors related to the aging process coalesce. One of the links connecting DNA damage to aging are the progeroid syndromes caused by a deficiency of DNA transcription-coupled nucleotide excision repair (TCR-NER) subpathway. There is a parallel between the transcriptional response of progeroid mice and mice on a dietary restriction (DR) regimen (an intervention that extend the lifespan). DR increased resistance to different forms of acute stress. Corroborating that TCR-NER deficiency induces activation of similar protective mechanisms, Csb-/- and Csa-/- mice are less susceptible to renal ischemia-reperfusion injury. The parallel between the transcriptomic responses of animals at two life expectancy extremes, in addition to the shared increase in resistance to ischemia-reperfusion injury, has been explained by the existence of a programmed survival response. This thesis addresses several questions related with the survival response, the mechanism of neurodegeneration and normal aging using mainly analysis of transcriptomic data. First, it was established that old mice activate an incomplete survival response after three days of DR, second, a common mechanism of activation of the protective response was described. Third, a connection between the accumulation of DNA damage and neurodegeneration was provided. Finally, an integrative methodology of analysis was used over brain human transcriptomic data, the result was the identification of an opposite activation of astrocytes in the human aged prefrontal cortex.
  • El envejecimiento es la reducción de las capacidades fisiológicas y adaptativas del organismo con el paso del tiempo. La acumulación de daño en el ADN podría ser el evento central desencadenante del proceso de envejecimiento. Los síndromes progeroides causados por una deficiencia de la sub-vía de reparación de escisión de nucleótidos acoplada a transcripción (TCR-NER) presentan un vínculo directo entre daño en el ADN y envejecimiento. Hay un paralelo entre la respuesta transcripcional de ratones progeroides y ratones sometidos a restricción dietética (DR) (una intervención que prolonga la vida). La DR aumenta la resistencia a diferentes formas de estrés. Ratones deficientes en TCR-NER también son menos susceptibles a un tipo de estrés agudo. El paralelo entre las respuestas transcriptómicas de los animales en dos extremos de esperanza de vida se ha explicado por la existencia de una respuesta de supervivencia programada. Esta tesis aborda varias cuestiones relacionadas con la respuesta de supervivencia utilizando principalmente el análisis de datos transcriptómicos. Primero, se estableció que los ratones viejos activan una respuesta de supervivencia incompleta después de tres días de DR, en segundo lugar, se describió un mecanismo común de activación de la respuesta protectora. En tercer lugar, se proporcionó una conexión entre la acumulación de daño en el ADN y la neurodegeneración. Finalmente, por medio de una metodología de análisis integrador sobre datos de transcriptómica de cerebro humano se encontró que en envejecimiento normal los astrocitos desarrollan dos fenotipos opuestos.

keywords

  • Aging
  • DNA damage
  • Parkinson
  • lifespan
  • protective response

Document Id

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