A plausibly causal functional lupus-associated risk variant in the STAT1-STAT4 locus. Academic Article

journal

  • Human Molecular Genetics

abstract

  • El lupus eritematoso sistémico (LES o lupus) (OMIM: 152700) es una enfermedad autoinmune crónica con inflamación debilitante que afecta a múltiples sistemas orgánicos. El locus STAT1-STAT4 es uno de los primeros loci genéticos asociados con el riesgo de lupus y el más altamente replicado. Se realizó un estudio de mapeo fino para identificar variantes causales plausibles dentro del locus STAT1-STAT4 asociadas con un mayor riesgo de lupus. Mediante el uso de enfoques complementarios frecuentistas y bayesianos en cohortes trans-ancestrales de descubrimiento y replicación, encontramos una variante cuya asociación con el riesgo de lupus es apoyada a través de ancestros tanto en las cohortes de descubrimiento como de replicación: rs11889341. En las líneas celulares B de pacientes con lupus y controles sanos, el alelo de riesgo de lupus de rs11889341 se asoció con una mayor expresión de STAT1. Demostramos que el factor de transcripción HMGA1, un miembro de la familia de factores de transcripción HMG con un dominio de unión al ADN de gancho AT, ha enriquecido la unión al alelo de riesgo en comparación con el alelo sin riesgo de rs11889341. Identificamos un elemento represivo dependiente del genotipo en el ADN dentro del intrón de STAT4 que rodea a rs11889341. Consistente con el análisis de expresión del locus de rasgo cuantitativo (eQTL), el alelo de riesgo de lupus de rs11889341 disminuyó la actividad de este represor putativo. En conjunto, presentamos un mecanismo molecular plausible para aumentar el riesgo de lupus en el locus STAT1-STAT4 en el que el alelo de riesgo de rs11889341, la variante causal más probable, conduce a una elevada expresión de STAT1 en las células B debido a la disminución de la actividad represora mediada por una mayor unión de HMGA1.
  • Systemic Lupus Erythematosus (SLE or lupus) (OMIM: 152700) is a chronic autoimmune disease with debilitating inflammation that affects multiple organ systems. The STAT1-STAT4 locus is one of the first and most highly-replicated genetic loci associated with lupus risk. We performed a fine-mapping study to identify plausible causal variants within the STAT1-STAT4 locus associated with increased lupus disease risk. Using complementary frequentist and Bayesian approaches in trans-ancestral Discovery and Replication cohorts, we found one variant whose association with lupus risk is supported across ancestries in both the Discovery and Replication cohorts: rs11889341. In B cell lines from patients with lupus and healthy controls, the lupus risk allele of rs11889341 was associated with increased STAT1 expression. We demonstrated that the transcription factor HMGA1, a member of the HMG transcription factor family with an AT-hook DNA-binding domain, has enriched binding to the risk allele compared to the non-risk allele of rs11889341. We identified a genotype-dependent repressive element in the DNA within the intron of STAT4 surrounding rs11889341. Consistent with expression quantitative trait locus (eQTL) analysis, the lupus risk allele of rs11889341 decreased the activity of this putative repressor. Altogether, we present a plausible molecular mechanism for increased lupus risk at the STAT1-STAT4 locus in which the risk allele of rs11889341, the most probable causal variant, leads to elevated STAT1 expression in B cells due to decreased repressor activity mediated by increased binding of HMGA1.

authors

publication date

  • 2018/4/18

edition

  • 27

keywords

  • allele
  • locus
  • lupus
  • risk
  • statstat

International Standard Serial Number (ISSN)

  • 0964-6906

number of pages

  • 2404

start page

  • 2392