Targeting Neuroplasticity, Cardiovascular, and Cognitive-Associated Genomic Variants in Familial Alzheimer's Disease Academic Article

journal

  • Molecular Neurobiology

abstract

  • La identificación de nuevas variantes genéticas que contribuyan a la propagación de la enfermedad de Alzheimer (EA) en la edad de inicio (AOO) podría ayudar en el pronóstico y/o desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas centradas en las intervenciones tempranas. Se reclutaron 78 individuos con EA del aislado genético Paisa en Antioquia, Colombia. Estos individuos pertenecen al pedigrí multigeneracional y extendido más grande del mundo que segrega la EA como consecuencia de una mutación dominante totalmente penetrante en el gen PSEN1 y exhiben un AOO que va desde principios de la década de 1930 hasta finales de la de 1970. Para arrojar luz sobre la base genética que podría explicar la gran propagación de la edad de inicio (AOO) de la EA, se genotiparon 64 polimorfismos de nucleótido único (SNP) asociados con medidas neuroanatómicas, cardiovasculares y cognitivas en la EA. Se aplicaron procedimientos estándar de control de calidad y filtrado, y se utilizaron modelos de efectos mixtos lineales de uno y varios locus para identificar SNPs asociados a AOO. Se instaló un modelo completo de interacción de dos locus para definir cómo interactúan los SNPs identificados para modular el AOO. Se identificaron dos interacciones epistáticas clave entre el alelo APOE*E2 y los SNPs ASTN2-rs7852878 y SNTG1-rs16914781 que retrasan el AOO hasta en ~ 8 años (IC del 95%: 3,2 a 12,7; p = 1).83 × 10-3) y ~ 7,6 años (IC del 95%: 3,3-11,8; P = 8,69 × 10-4), respectivamente, y validó nuestro hallazgo anterior que indicaba que APOE*E2 retrasa el AOOO de EA en portadoras de la mutación PSEN1 E280. Esta nueva evidencia que involucra a APOE*E2 como un retardo de AOO podría ser usada para desarrollar enfoques de medicina de precisión y modelos de genómica predictiva para determinar potencialmente AOO en individuos genéticamente predispuestos a AD.
  • The identification of novel genetic variants contributing to the widespread in the age of onset (AOO) of Alzheimer's disease (AD) could aid in the prognosis and/or development of new therapeutic strategies focused on early interventions. We recruited 78 individuals with AD from the Paisa genetic isolate in Antioquia, Colombia. These individuals belong to the world largest multigenerational and extended pedigree segregating AD as a consequence of a dominant fully penetrant mutation in the PSEN1 gene and exhibit an AOO ranging from the early 1930s to the late 1970s. To shed light on the genetic underpinning that could explain the large spread of the age of onset (AOO) of AD, 64 single nucleotide polymorphisms (SNP) associated with neuroanatomical, cardiovascular, and cognitive measures in AD were genotyped. Standard quality control and filtering procedures were applied, and single- and multi-locus linear mixed-effects models were used to identify AOO-associated SNPs. A full two-locus interaction model was fitted to define how identified SNPs interact to modulate AOO. We identified two key epistatic interactions between the APOE*E2 allele and SNPs ASTN2-rs7852878 and SNTG1-rs16914781 that delay AOO by up to ~ 8 years (95% CI 3.2-12.7, P = 1.83 × 10-3) and ~ 7.6 years (95% CI 3.3-11.8, P = 8.69 × 10-4), respectively, and validated our previous finding indicating that APOE*E2 delays AOO of AD in PSEN1 E280 mutation carriers. This new evidence involving APOE*E2 as an AOO delayer could be used for developing precision medicine approaches and predictive genomics models to potentially determine AOO in individuals genetically predisposed to AD.

publication date

  • 2018/8/15

edition

  • 56

International Standard Serial Number (ISSN)

  • 0893-7648

number of pages

  • 9

start page

  • 3235

end page

  • 3243