Desarrollo de una plataforma de edición genómica, por técnica CRISPR-Cas9, para el tratamiento de enfermedades huérfanas asociadas a aneurismas de la aorta torácica
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Aortic aneurysms represent a high-risk pathology for patients, frequently requiring highly complex surgery. It is clearly established that a significant proportion of thoracic aortic aneurysms are associated with a group of orphan diseases of genetic origin that affect the proteins that form the extracellular matrix in the circulatory system. Recent advances in genomic editing technologies have the potential to correct genetic defects in many inherited diseases in which one or a few mutations are primarily responsible for the phenotype. However, current models for assessing the efficacy and safety of theseHowever, current models for assessing the efficacy and safety of these technologies have a number of shortcomings. The cells that produce the extracellular matrix in the aorta have established protocols for culture and for the introduction ofand nucleic acids, and they form a simple tissue structure that can be studied in isolation without having toisolated without resorting to animal models that may produce results that cannot be extrapolated toresults that cannot be extrapolated to human disease. Additionally, the mutations that cause the syndromes associated with thoracic aortic aneurysms are generally dominant and therefore heterozygous and allow repair by genomic editing using the normal allele as a template. For this reason, we propose to conduct an in vitro study to study the feasibility of correcting the genetic defects that cause these diseases from cell cultures and tissues obtained from patients and to determine the efficiency of custom-designed genomic editing tools and thepossibility of observing unwanted effects on the genome of the cells under study. The results of this study may contribute to the advancement of the implementation of genomic editing for the correction of hereditary defects.
Los aneurismas aórticos representan una patología de alto riesgo para los pacientes, frecuentemente requiriendo cirugías de alta complejidad. Esta claramente establecido que una proporción importante de los aneurismas aórticos torácicos están asociados con un grupo de enfermedades huérfanas de origen genético que afectan las proteínas que forman la matriz extracelular en el sistema circulatorio. Recientes avances en las tecnologías de edición genómica tienen el potencial de corregir defectos genéticos en muchas enfermedades de origen hereditario en las que una o pocas mutaciones son principalmente responsables del fenotipo. Sin embargo, los modelos actuales para evaluar la eficacia yseguridad de estas tecnologías tienen una serie de deficiencias. Las células que producen la matriz extracelular en la aorta tienen protocolos establecidos de cultivo y de introducción deproteínas y ácidos nucleicos, y forman un tejido de estructura simple que puede estudiarsede manera aislada sin tener que recurrir a modelos animales que pueden producirresultados no extrapolables a las enfermedades humanas. Adicionalmente, las mutaciones que causan los síndromes asociados a los aneurismas aórticos torácicos son generalmente dominantes y por lo tanto heterocigóticas y permiten la reparación por medio de edición genómica utilizando el alelo normal como molde. Por esta razón, proponemos llevar a cabo un estudio in vitro para estudiar la viabilidad de corregir los defectos genéticos que causan estas enfermedades a partir de cultivos celulares y tejidos obtenidos de pacientes y determinar la eficiencia del diseño personalizado de herramientas de edición genómica y laposibilidad de observar efectos no deseados sobre el genoma de las células que se están estudiando. Los resultados de este estudio pueden contribuir al avance de la implementación de la edición genómica para la corrección de defectos hereditarios.
