Ataxia with Ocular Apraxia Type 1 (AOA1) (APTX, W279* Mutation): Neurological, Neuropsychological, and Molecular Outlining of a Heterogenous Phenotype in Four Colombian Siblings
Academic Article
Hereditary ataxias are a group of devastating neurological disorders that affect coordination of gait and are often associated with poor coordination of hands, speech, and eye movements. Ataxia with ocular apraxia type 1 (AOA1) (OMIM: 606,350.0006) is characterized by slowly progressive symptoms of childhood-onset and pathogenic mutations in APTX; the only known cause underpinning AOA1. APTX encodes the protein aprataxin, composed of three domains sharing homology with proteins involved in DNA damage, signaling, and repair. We present four siblings from an endogamic family in a rural, isolated town of Colombia with ataxia and ocular apraxia of childhood-onset and confirmed molecular diagnosis of AOA1, homozygous for the W279* p.Trp279Ter mutation. We predicted the mutated APTX with AlphaFold to demonstrate the effects of this stop-gain mutation that deletes three beta helices encoded by amino acid 270 to 339 rescinding the C2H2-type zinc fingers (Znf) (C2H2 Znf) DNA-binding, the DNA-repair domain, and the whole 3D structure of APTX. All siblings exhibited different ages of onset (4, 6, 8, and 11 years old) and heterogeneous patterns of dysarthria (ranging from absence to mild-moderate dysarthria). Neuropsychological evaluation showed no neurocognitive impairment in three siblings, but one sibling showed temporospatial disorientation, semantic and phonologic fluency impairment, episodic memory affection, constructional apraxia, moderate anomia, low executive function, and symptoms of depression. To our knowledge, this report represents the most extensive series of siblings affected with AOA1 in Latin America, and the genetic analysis completed adds important knowledge to outline this family’s disease and general complex phenotype of hereditary ataxias.
Las ataxias hereditarias son un grupo de trastornos neurológicos devastadores que afectan a la coordinación de la marcha y suelen asociarse a una mala coordinación de las manos, el habla y los movimientos oculares. La ataxia con apraxia ocular tipo 1 (AOA1) (OMIM: 606.350.0006) se caracteriza por síntomas lentamente progresivos de inicio en la infancia y mutaciones patogénicas en APTX; la única causa conocida que subyace a la AOA1. APTX codifica la proteína aprataxina, compuesta por tres dominios que comparten homología con proteínas implicadas en el daño, la señalización y la reparación del ADN. Presentamos cuatro hermanos de una familia endogámica de una población rural y aislada de Colombia con ataxia y apraxia ocular de inicio en la infancia y diagnóstico molecular confirmado de AOA1, homocigotos para la mutación W279* p.Trp279Ter. Predijimos el APTX mutado con AlphaFold para demostrar los efectos de esta mutación de parada-ganancia que elimina tres hélices beta codificadas por el aminoácido 270 a 339 rescindiendo los dedos de zinc tipo C2H2 (Znf) (C2H2 Znf) de unión al ADN, el dominio de reparación del ADN, y toda la estructura 3D de APTX. Todos los hermanos presentaban diferentes edades de aparición (4, 6, 8 y 11 años) y patrones heterogéneos de disartria (desde ausencia hasta disartria leve-moderada). La evaluación neuropsicológica no mostró deterioro neurocognitivo en tres hermanos, pero un hermano mostró desorientación temporoespacial, deterioro de la fluidez semántica y fonológica, afectación de la memoria episódica, apraxia constructiva, anomia moderada, baja función ejecutiva y síntomas de depresión. Hasta donde sabemos, este informe representa la serie más extensa de hermanos afectados con AOA1 en América Latina, y el análisis genético completado agrega conocimientos importantes para delinear la enfermedad de esta familia y el complejo fenotipo general de las ataxias hereditarias.
