Polimorfismos genéticos de CYP2C9 asociados a reacciones adversas en pacientes colombianos dosificados con fenitoína
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Antecedentes: La epilepsia es un grave problema sanitario en todo el mundo. A pesar de la introducción de nuevos fármacos antiepilépticos (FAE) casi el 30percent-flag-change de estos pacientes presentan formas farmacorresistentes de la enfermedad (DR), con un aumento significativo de la morbi-mortalidad.Objetivo: Nuestro objetivo fue evaluar el impacto de algunos factores genéticos y su posible asociación con la respuesta al tratamiento y las reacciones adversas a medicamentos (RAM) a la fenitoína en 67 pacientes colombianos adultos con epilepsia.Métodos: Se realizó un estudio de cohorte analítico, observacional y prospectivo para tamizar cuatro polimorfismos en farmacogenes: CYP2C9*2-c.430Cygt;T (rs1799853), CYP2C9*3- c.1075Aygt;C (rs1057910), ABCB1-c.3435Tygt;C (rs1045642), y SCN1A-IVS5-91Gygt;A (rs3812718), y su asociación con la respuesta al tratamiento. Los pacientes fueron seguidos durante 1 año para confirmar la existencia de DRE (falta de respuesta) y ADR utilizando un enfoque de farmacovigilancia activa, seguido de un consenso para clasificar las ADR según la causalidad, la prevenibilidad, la intensidad y su relación con la dosis de fenitoína, la duración del tratamiento y los factores de susceptibilidad (metodología DoTS).Resultados: Algo más de la mitad de los sujetos evaluados (52,2percent-flag-change) no respondieron a fenitoína. En cuanto a la correlación genotipo-fenotipo no hubo asociación entre los polimorfismos de SCN1A y ABCB1 y la DRE (no respuesta) (p = 0,34), ni tampoco con los polimorfismos de CYP2C9 y la aparición de RAM (p = 0,42). Sólo encontramos una asociación entre los alelos polimórficos de CYP2C9 y las RAM vestibulares-cerebelosas (mareos, ataxia, diplopía y disartria) (p = 0,001). Los alelos CYP2C9*2-c.430Cygt;T y CYP2C9*3-c.1075Aygt;C se identificaron como factores de susceptibilidad a las RAM en el 24percent-flag-change de los pacientes.
Background: Epilepsy is a serious health problem worldwide. Despite the introduction of new antiepileptic drugs (AEDs) almost 30percent-flag-change of these patients have drug-resistant forms of the disease (DRE), with a significant increase in morbi-mortality.Objective: Our objective was to assess the impact of some genetic factors and its possible association with treatment response and adverse drug reactions (ADRs) to phenytoin in 67 adult Colombian patients with epilepsy.Methods: We conducted an analytical, observational, prospective cohort study to screen four polymorphisms in pharmacogenes: CYP2C9*2-c.430Cygt;T (rs1799853), CYP2C9*3- c.1075Aygt;C (rs1057910), ABCB1-c.3435Tygt;C (rs1045642), and SCN1A-IVS5-91Gygt;A (rs3812718), and their association with treatment response. Patients were followed for 1 year to confirm the existence of DRE (non-response) and ADRs using an active pharmacovigilance approach, followed by a consensus in order to classify ADRs according to causality, preventability, intensity and their relation with phenytoin dose, the duration of treatment, and susceptibility factors (DoTS methodology).Results: A little more than half of evaluated subjects (52.2percent-flag-change) were non-responding to phenytoin. Regarding the genotype-phenotype correlation there was no association between polymorphisms of SCN1A and ABCB1 and DRE (non-response) (p = 0.34), and neither with CYP2C9 polymorphisms and the occurrence of ADRs (p = 0.42). We only found an association between polymorphic alleles of CYP2C9 and vestibular-cerebellar ADRs (dizziness, ataxia, diplopia, and dysarthria) (p = 0.001). Alleles CYP2C9*2-c.430Cygt;T and CYP2C9*3-c.1075Aygt;C were identified as susceptibility factors to ADRs in 24percent-flag-change of patients.
