La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más prevalente de demencia a nivel mundial, afecta de manera desproporcionada a las mujeres y carece de terapias eficaces modificadoras de la enfermedad. Si bien los enfoques tradicionales se han centrado en las placas de β-amiloide (Aβ) y la patología de la proteína tau, evidencias emergentes destacan el papel de la disfunción metabólica, el deterioro mitocondrial y la señalización hormonal en la patogénesis de la EA. Los estrógenos ejercen efectos neuroprotectores mediante la modulación de la plasticidad sináptica, la mejora de la bioenergética mitocondrial y la reducción del estrés oxidativo y la inflamación. De manera similar, los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1RA), desarrollados inicialmente para el tratamiento de la diabetes tipo 2, han demostrado beneficios cognitivos prometedores, potencialmente mediados por una mejora de la señalización de la insulina, la supervivencia neuronal y la reducción de la carga de β-amiloide (Aβ) y tau. Esta revisión explora los mecanismos convergentes mediante los cuales los estrógenos y los GLP-1RA podrían actuar de forma sinérgica para prevenir o retrasar el inicio de la EA. Se examina la influencia de las diferencias sexuales en la dinámica mitocondrial, la distribución de los receptores de estrógeno y las vías de señalización del GLP-1, particularmente en regiones del sistema nervioso central implicadas en la EA. Estudios preclínicos que utilizan conjugados GLP-1-estrógeno han mostrado resultados metabólicos y neuroprotectores mejorados, acompañados de una menor exposición hormonal sistémica, lo que sugiere una estrategia terapéutica viable. A medida que la prevalencia global de la EA continúa en aumento, especialmente entre mujeres posmenopáusicas, el agonismo dual dirigido a los receptores de estrógeno y GLP-1 podría representar un enfoque novedoso, fisiológicamente fundamentado, para la prevención y la intervención. Los ensayos clínicos en curso y las futuras investigaciones deberán considerar factores específicos del sexo, polimorfismos de los receptores y la selectividad por regiones cerebrales para optimizar el potencial traslacional de esta estrategia combinada.
