Pharmacogenetic analysis for the estimation of safety and efficacy in the response to clopidogrel in patients with acute coronary syndrome treated at MEDERI
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Clopidogrel is an antiplatelet drug that inhibits clot formation in patients with coronary heart disease, peripheral vascular disease, and cerebrovascular disease. It works by irreversibly inhibiting P2Y, a chemoreceptor of adenosine diphosphate (ADP) (1). It has been described that multiple factors modify the pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of the drug, which impacts on the clinical response of the drug(2). A great deal of interindividual variability has been identified in the therapeutic outcome among patients with the same pharmacological management scheme, which leads fundamentally to a decrease in the desired antithrombotic effect(3) . Part of the variability of the response is due to the genotype of the patient, who may be a carrier of variants in genes related to Clopidogrel metabolism. From this perspective, the involvement of CYP2C19 is relevant since it is the enzyme responsible for the biotransformation of the drug to its active metabolite. Some variants in the CYP2C19 gene generate alleles of loss or gain of function that affect the anti-platelet effect of Clopidogrel (4) . The variants CYP2C19*2 and *3 have been associated with high platelet reactivity and adverse cardiovascular events (5, 6), while the CYP2C19*17 allele increases enzymatic activity related to increased platelet inhibition associated with increased risk of bleeding (7). The frequency of alleles of susceptibility to unwanted reactions in platelet treatment is different depending on the ethnic origin of the study population. Thus, alleles with loss of function occur in about 30% of the Asian population and 15% of Caucasians and Africans. The frequency of gain of function alleles is estimated to be 3-21% (5, 8). The European Medicines Agency (EMEA) reported that about 86% of patients treated with clopidogrel had at least one adverse reaction and 40.4% corresponded to a serious adverse event. The incidence of death as a result of ADRs was about 4.1% (EMEA 2004). The high incidence of ADR and the mortality associated with clopidogrel use suggests the need to study potential genetic and non-genetic factors predictive of unwanted therapeutic effects. Some previous studies have addressed the analysis of the involvement of CYP2C19 in the therapeutic response. However, few variants have been evaluated, so that the implication of the variability of the entire coding and promoting region of the CYP2C19 gene in the potential efficacy and safety of clopidogrel treatment is not currently known with precision. The knowledge gap in the Colombian population makes it essential to address the search for potential molecular markers from a pharmacogenetic perspective, that is, from the study of genetic variants that are related to individual differences in response to drugs. From this perspective, the sequencing of the region and coding of the gene of greatest impact on drug metabolism (CYP2C19) will allow the definition of the association of common alleles, rare alleles, combinatorial alleles between the promoter and coding region (haplotypes) on the potential response to therapy. The association of genetic variants with non-genetic factors will establish an algorithm potentially applicable to the Colombian population, leading to the potential application in the identification of patients at risk of developing adverse reactions or therapeutic failures.Additionally, we propose to perform validations through in vitro functional analysis of the impact of some genetic variants identified in the promoter and/or coding region of the CYP2C gene19 . This represents a valuable contribution since there is currently a gap in the functional characterization of genetic variants of clinical interest in a gene that, like CYP2C19, is responsible for the phase I metabolism of a significant number of drugs, including clopidogrel.
El clopidogrel es un fármaco de acción anti plaquetaria que inhibe la formación de coágulos en pacientes afectados por enfermedad coronaria, enfermedad vascular periférica, y enfermedad cerebrovascular. De manera precisa, actúa inhibiendo irreversiblemente el P2Y, un quimiorreceptor de la adenosina difosfato (ADP) (1). Se ha descrito que múltiples factores modifican las características farmacocinéticas y farmacodinámicas del medicamento, lo que impacta en la respuesta clínica del fármaco(2). Se ha identificado una gran variabilidad interindividual en el desenlace terapéutico entre los pacientes con el mismo esquema de manejo farmacológico, lo que conduce fundamentalmente a una disminución del efecto antitrombótico deseado(3) . Parte de la variabilidad de la respuesta es debida al genotipo del paciente, quien puede ser portador de variantes en los genes relacionados con el metabolismo del Clopidogrel. Desde esta perspectiva, la implicación de CYP2C19 es de relevancia ya que es la enzima responsable de la biotransformación del fármaco a su metabolito activo. Algunas variantes en el gen CYP2C19 generan alelos de pérdida o ganancia de función que afectan el efecto anti plaquetario de Clopidogrel (4) . Las variantes CYP2C19*2 y *3 se ha asociado con una alta reactividad plaquetaria y eventos cardiovasculares adversos (5, 6), mientras que el alelo CYP2C19*17 incrementa la actividad enzimática relacionada a una inhibición plaquetaria aumentada relacionada con mayor riesgo de sangrado (7). La frecuencia de alelos de susceptibilidad a generar reacciones no deseadas en el tratamiento anti plaquetario es diferente según el origen étnico de la población de estudio. De esta manera, los alelos con pérdida de función se presentan en cerca del 30% de la población asiática y en el 15% de caucásicos y africanos. En cuanto a los alelos de ganancia de función se estima que su frecuencia es de 3 a 21% (5, 8). La Agencia de Medicina Europea (EMEA) reportó que cerca del 86% de los pacientes tratados con clopidogrel presentó al menos una reacción adversa y el 40.4% correspondió a un evento adverso serio. La incidencia de muerte como resultado de las RAM fue cerca del 4.1% (EMEA 2004). La alta incidencia de RAM y la mortalidad asociada al uso de clopidogrel, sugiere la necesidad de estudiar potenciales factores genéticos y no genéticos predictivos de efectos terapéuticos no deseados. Algunos estudios previos han abordado el análisis de la implicación de CYP2C19 en la respuesta terapéutica. Sin embargo se han evaluado pocas variantes, por lo que en la actualidad no se conoce con precisión la implicación de la variabilidad de la totalidad de la región codificante y promotora del gen CYP2C19 en la potencial eficacia y seguridad en el tratamiento con clopidogrel. La brecha de conocimiento en la población colombiana hace fundamental abordar la búsqueda de potenciales marcadores moleculares desde una óptica farmacogenética, es decir, a partir del estudio de las variantes genéticas que se relacionen con diferencias individuales a la respuesta a los medicamentos. Desde esta perspectiva, la secuenciación de la región y codificante del gen de mayor impacto en el metabolismo del fármaco (CYP2C19) permitirá la definición de la asociación de alelos comunes, alelos raros, combinatorias de alelos entre la región promotora y codificante (haplotipos) sobre la potencial respuesta a la terapia. La asociación de variantes genéticas con los factores no genéticos logrará establecer un algoritmo potencialmente aplicable a la población colombiana, conducente a la potencial aplicación en la identificación de pacientes en riesgo de desarrollar reacciones adversas o fallas terapéuticas.Adicionalmente, planteamos como objetivo realizar validaciones mediante análisis funcionales In Vitro del impacto de algunas variantes genéticas identificadas en la región promotora y/o codificante del gen CYP2C19 . Este representa un aporte valioso ya que en la actualidad existe una brecha en la caracterización funcional de variantes genéticas de interés clínico en un gen que como CYP2C19 es responsable del metabolismo en fase I de un número importante de medicamentos, dentro de los cuales se incluye a clopidogrel.
