Determination of the main mechanisms associated with fluconazole resistance in Colombian clinical and environmental isolates of Cryptococcus neoformans and Cryptococcus gattii
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En los últimos 40 años, a lo largo de la pandemia del VIH/SIDA, el número de casos de criptococosis causados por Cryptococcus neoformans ha aumentado considerablemente en el mundo, debido a su condición de patógeno oportunista que afecta principalmente a pacientes inmunosuprimidos. Específicamente en Colombia, 1,1 casos por cada mil pacientes con VIH se ven afectados con criptococosis meníngea, cuya tasa de mortalidad alcanza casi un 50%. Adicionalmente, criptococosis causada por Cryptococcus gattii, que afecta principalmente a pacientes sin un factor de riesgo aparente, se asocia con graves secuelas y prolongados tratamientos. Notablemente, tanto C. neoformans como C. gattii se recuperan frecuentemente del medio ambiente, incluyendo muestras de suelo, excreta de aves, diversas especies de árboles y madera en descomposición.Dentro del escaso número de antifúngicos que existe para el tratamiento de las micosis, sólo la anfotericina B desoxicolato y el fluconazol son accesibles en países en vía de desarrollo para tratar infecciones criptocócicas. Mientras la anfotericina se usa junto con el fluconazol en la terapia de inducción, el fluconazol se usa como medicación única en las terapias de consolidación y mantenimiento, y además se recomienda como profilaxis primaria de la criptococosis. En países desarrollados, sin embrago, la 5- fluorocitocina, por su mayor eficacia, se utiliza en vez del fluconazol en la terapia de inducción.Aunque generalmente la resistencia a antifúngicos en C. neoformans y C. gattii, es poco frecuente, en Colombia ya se han reportado no solo aislamientos clínicos sino también ambientales resistentes al fluconazol, lo cual ha sido relacionado con fallas terapéuticas y recaídas. En estas dos especies de Cryptococcus la resistencia a los azoles como el fluconazol, se asocia con el mecanismo molecular de mutaciones puntuales en el gen ERG11, que codifica una enzima que convierte lanosterol en ergosterol, blanco de acción de los compuestos azólicos. Además, se ha descrito el fenómeno fenotípico de heterorresistencia intrínseca al fluconazol, que se caracteriza por la capacidad del hongo de poderse adaptar a concentraciones altas del antifúngico de manera gradual.Debido a que la susceptibilidad disminuida o la resistencia de C. neoformans y C. gattii al fluconazol influyen en el manejo de la criptococosis y empeora el pronóstico, es importante conocer los mecanismos del origen de dicha resistencia, lo cual a su vez pudiera conducir a definir metodologías que mejoren el diagnóstico de aislamientos resistentes y dirijan las estrategias terapéuticas, haciéndolas más adecuadas y oportunas.
Over the past 40 years, throughout the HIV/AIDS pandemic, the number of cases of cryptococcosis caused by Cryptococcus neoformans has increased considerably worldwide, due to its status as an opportunistic pathogen that mainly affects immunosuppressed patients. Specifically in Colombia, 1.1 cases per thousand HIV patients are affected by cryptococcosis meningitis, whose mortality rate reaches almost 50%. Additionally, cryptococcosis caused by Cryptococcus gattii, which mainly affects patients without an apparent risk factor, is associated with serious sequelae and prolonged treatment. Remarkably, both C. neoformans and C. gattii frequently recover from the environment, including soil samples, bird excreta, various species of trees and decaying wood.Of the few antifungal agents available for the treatment of mycosis, only the amphotericin B deoxycholate and fluconazole are available in developing countries to treat cryptococcal infections. While amphotericin is used together with fluconazole in induction therapy, fluconazole is used as the sole medication in consolidation and maintenance therapies, and is also recommended as primary prophylaxis for cryptococcosis. In developed countries, however, 5-fluorocytocin is used instead of fluconazole in induction therapy because of its higher efficacy.Although antifungal resistance in C. neoformans and C. gattii is generally rare, in Colombia not only clinical but also environmental isolates resistant to fluconazole have been reported, which has been associated with therapeutic failures and relapses. In these two Cryptococcus species, resistance to azoles such as fluconazole is associated with the molecular mechanism of point mutations in the ERG11 gene, which encodes an enzyme that converts lanosterol into ergosterol, the target of action of azole compounds. In addition, the phenotypic phenomenon of intrinsic heteroresistance to fluconazole has been described, which is characterized by the ability of the fungus to adapt to high concentrations of the antifungal gradually.Because the decreased susceptibility or resistance of C. neoformans and C. gattii to fluconazole influences the management of cryptococcosis and worsens the prognosis, it is important to know the mechanisms of the origin of such resistance, which in turn could lead to define methodologies that improve the diagnosis of resistant isolates and direct therapeutic strategies, making them more appropriate and timely.
