Trypanosoma cruzi es el causante de la enfermedad de Chagas (CD). Los brotes orales de CD han aumentado en los últimos años, y las cepas causantes de estos se han asociado a una sintomatología aguda y mayor mortalidad. En estos brotes, el parásito expresa proteínas de familias multigénicas como la transialidasa gp82; no obstante, no se ha observado la remodelación transcriptómica que puede llevar a cabo un cepa asociada a Chagas oral. Por lo anterior, en este estudio se comparó la remodelación transcriptómica del parásito de una cepa aislada de un presunto brote oral (JJ21) y de una cepa aislada de caso crónico (MG) de CD en un modelo de infección de fibroblastos, a las 24 y 72 horas post-infección. Para ello, se analizó el transcriptoma de ambas cepas, y se evidenció los genes diferencialmente expresados (DEGs, por sus siglas en inglés), ontologías génicas y vías diferencialmente expresadas gracias a TriTrypDB y KAAS. Se encontró que en la cepa JJ21 a las 24 horas se subexpresaron DGF-1, GP63 y Ts, mientras que se sobreexpresaron las TsII, TsV, MASP y TcMUCII. A las 72 horas, en la cepa JJ21 se subexpresaron DGF-1, GP63 y TcMUCII, y que se sobreexpresaron las TcMUC. Adicionalmente, a las 72 horas de la cepa JJ21 se sobreexpresaron procesos catabólicos. De la misma manera, se reconstruyó la vía de los ribosomas para la cepa JJ21, lo que sugiere la expresión diferencial de transcritos de proteínas ribosómicas entre cepas. En conclusión, en la cepa presuntamente asociada a un brote oral se logró determinar que existe un cambio en la expresión diferencial asociada a transcritos de proteínas de ribosomas y de familias multigénicas de proteínas. Las diferencias encontradas son el primer paso para entender los cambios entre cepas con distintos mecanismos de infección a un nivel de remodelación transcriptómica.