Mutant GNLY is linked to Stevens–Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis

Resumen

El síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET) son reacciones adversas cutáneas severas raras a los medicamentos. La granulisina (GNLY) desempeña un papel clave en la apoptosis de los queratinocitos durante la fisiopatología SSJ / NET. Para determinar si las mutaciones que codifican GNLY podrían estar relacionadas con las alteraciones funcionales de la proteína, contribuyendo a la patogénesis SJS / NET, realizamos una secuenciación directa de la región de codificación de GNLY en un grupo de 19 pacientes colombianos con SSJ/NET. Se implementó un examen genético del GNLY en un grupo de 249 individuos sanos. Identificamos la variante de secuencia heterocigótica c.11G> A en un caso de NET, que crea un codón de terminación prematura (PTC) (p.Trp4Ter). Mostramos que se sintetiza una proteína mutante, posiblemente debido a un mecanismo de lectura de PTC. Los ensayos funcionales demostraron que la proteína mutante se encontraba anormalmente en el compartimento nuclear, lo que podría conducir a un efecto tóxico. Nuestros resultados argumentan a favor de las variantes de secuencia no sinónimas de GNLY que contribuyen a la fisiopatología SSJ / NET, lo que constituye un biomarcador molecular prometedor y clínicamente útil.
Stevens–Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN) are rare severe cutaneous adverse reactions to drugs. Granulysin (GNLY) plays a key role in keratinocyte apoptosis during SJS/TEN pathophysiology. To determine if GNLY-encoding mutations might be related to the protein’s functional disturbances, contributing to SJS/TEN pathogenesis, we performed direct sequencing of GNLY’s coding region in a group of 19 Colombian SJS/TEN patients. A GNLY genetic screening was implemented in a group of 249 healthy individuals. We identified the c.11G > A heterozygous sequence variant in a TEN case, which creates a premature termination codon (PTC) (p.Trp4Ter). We show that a mutant protein is synthesised, possibly due to a PTC-readthrough mechanism. Functional assays demonstrated that the mutant protein was abnormally located in the nuclear compartment, potentially leading to a toxic effect. Our results argue in favour of GNLY non-synonymous sequence variants contributing to SJS/TEN pathophysiology, thereby constituting a promising, clinically useful molecular biomarker

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2018-06-14 - 2019-12-31

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