Resumen
- Objective: Cryptococcosis is a life-threatening systemic mycosis affecting humans and animals. A standardized MLST scheme has been established by the ISHAM working group on “Genotyping of Cryptococcus neoformans/C. gattii “, which is used globally for typing the agents of cryptococcosis. This scheme includes seven unlinked genetic loci, the genes CAP59, GPD1, LAC1, PLB1, SOD1, URA5, and the IGS1 region. The allele and sequence types are recorded in theMLST database: http://mlst.mycologylab.org/. We present a meta-analysis to discuss the worldwide molecular epidemiology of the C. neoformans/C. gattii species complexes based on the currently published data. Methods: At least 47 papers have puclished data using the ISHAM MLST consensus scheme and/or the MLST database until 2017. From those, only 23 papers included the list of strains, accounting for 1849 C. neoformans and 1141 C. gattii species complex strains from 51 countries. Results: Most of the strains analyzed by MLST are reported to be VNI (51%) followed by VGII (25%), VGI (8%), VGIII (6%), VNIV (5%), VNII (3%), VNB and VNIV (1% each). A total of 465 sequence types (STs), 241 for C. neoformans species complex and 224 for C. gattii species complex, were identified. Haplotype (Hd) and nucleotide (Pi) diversity of the concatenated seven loci varied according to the major molecular type and the continent of origin of the strains. The most genetically diverse population was found among VNB strains in Africa. VNIV in Europe, VGII in South America and VGIII in North America also showed high genetic diversity. Minimum spanning tree analysis shows that VNI population includes two main clusters, one containing predominantly STs from Asia and the other containing STs from Europe. Some STs are exclusive of a specific continent and others are present worldwide, but predominating in different regions, e.g. for C. neoformans STs 4, 5, 6 and 31 are more prevalent in Asia; STs 1, 71, 77 and 93 predominate in South America; STs 32 and 69 in Africa; and STs 23, 59, and 63 in Europe. VNB is almost exclusively from Africa and VNIV from Europe, but they are also occasionally reported in other continents. Similar regional patterns are observed among C. gattii species complex subtypes, ST156 is exclusive to Europe, ST6 to North America, but STs 51 and 7 are found in several continents. The majority of C. neoformans species complex strains (51%) had risk factor data, with the presence of risk factors to acquire cryptococcosis varying greatly, from 100% (for all VNB STs) to 9% (for VNIV, ST324). Only 7.7% of C. gattii cases have risk factor data, and the numbers per ST are too small to make any association. Statistical analysis demonstrates that populations with a higher genetic diversity are associated with a higher rate of mating type a strains, suggesting sexual reproduction as the main way of recombination within the C. neoformans and C. gattii species complexes. Conclusion: This work highlights the significant progress that has been made worldwide towards the typification of cryptococcal isolates, which contribute to understand the population structure of these medically important yeasts.
- Objetivo: La criptococosis es una micosis sistémica potencialmente mortal que afecta a seres humanos y animales. El grupo de trabajo de ISHAM sobre "Genotipado de Cryptococcus neoformans/C. gattii", que se utiliza globalmente para tipificar los agentes de la criptococosis, ha establecido un esquema MLST estandarizado. Este esquema incluye siete loci genéticos disociados, los genes CAP59, GPD1, LAC1, PLB1, SOD1, URA5, y la región IGS1. Los tipos de alelos y secuencias se registran en la base de datos MLST: http://mlst.mycologylab.org/. Presentamos un meta-análisis para discutir la epidemiología molecular mundial de los complejos de especies de C. neoformans/C. gattii basado en los datos actualmente publicados. Métodos: Al menos 47 documentos han presentado datos utilizando el esquema de consenso de ISHAM MLST y/o la base de datos de MLST hasta 2017. De ellos, sólo 23 incluyeron la lista de cepas, que representaban 1849 C. neoformans y 1141 C. gattii, cepas complejas de especies de 51 países. Resultados: La mayoría de las cepas analizadas por el MLST son VNI (51%) seguidas por VGII (25%), VGI (8%), VGIII (6%), VNIV (5%), VNII (3%), VNB y VNIV (1% cada una). Se identificaron un total de 465 tipos de secuencia (ST), 241 para el complejo de especies de C. neoformans y 224 para el complejo de especies de C. gattii. La diversidad de haplotipos (Hd) y nucleótidos (Pi) de los siete loci concatenados variaba según el tipo molecular principal y el continente de origen de las cepas. La población más diversa genéticamente se encontró entre las cepas de VNB en África. La VNIV en Europa, la VGII en América del Sur y la VGIII en América del Norte también mostraron una alta diversidad genética. El análisis del árbol de extensión mínima muestra que la población de VNI incluye dos grupos principales, uno que contiene predominantemente STs de Asia y el otro que contiene STs de Europa. Algunas TS son exclusivas de un continente específico y otras están presentes en todo el mundo, pero predominan en diferentes regiones, por ejemplo, en el caso de C. neoformans, las ST 4, 5, 6 y 31 son más frecuentes en Asia; las ST 1, 71, 77 y 93 predominan en Sudamérica; las ST 32 y 69 en África; y las ST 23, 59 y 63 en Europa. El VNB procede casi exclusivamente de África y el VNIV de Europa, pero también se informa ocasionalmente de ellos en otros continentes. Se observan patrones regionales similares entre los subtipos del complejo de especies de C. gattii, ST156 es exclusivo de Europa, ST6 de Norteamérica, pero las STs 51 y 7 se encuentran en varios continentes. La mayoría de las cepas complejas de C. neoformans (51%) tenían datos de factores de riesgo, con la presencia de factores de riesgo para adquirir criptococosis que variaban enormemente, del 100% (para todas las ST VNB) al 9% (para VNIV, ST324). Sólo el 7.7% de los casos de C. gattii tienen datos de factores de riesgo, y los números por TS son demasiado pequeños para hacer cualquier asociación. El análisis estadístico demuestra que las poblaciones con una mayor diversidad genética están asociadas con una mayor tasa de apareamiento de cepas de tipo a, lo que sugiere que la reproducción sexual es la principal vía de recombinación dentro de los complejos de especies de C. neoformans y C. gattii. Conclusión: Este trabajo destaca el significativo progreso que se ha hecho en todo el mundo hacia la tipificación de los aislados criptocócicos, que contribuyen a comprender la estructura de la población de estas levaduras de importancia médica.