Análisis farmacogenómico mediante secuenciación de siguiente generación (NGS) para la estimación de la implicación poligénica en la reactividad plaquetaria en pacientes tratados con clopidogrel
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Clopidogrel is widely used worldwide as an antiplatelet therapy in patients with acute coronary disease. Genetic factors influence interindividual variability in response. Some studies have explored the polygenic contributions in the drug response, generating pharmacogenomic risk scores (PgxPRS). Importantly, these factors are less explored in underrepresented populations, such as Latin-American countries. Identifying patients at risk of high-on-treatment platelet reactivity (HPTR) is highly valuable in translational medicine. In this study we used a custom next-generation sequencing (NGS) panel composed of 91 single nucleotide polymorphisms (SNPs) and 28 genes related to clopidogrel metabolism, to analyze 70 patients with platelet reactivity values, assessed through closure time (CT). Our results demonstrated the association of SNPs with HTPR and non-HTPR, revealing the strongest associations with rs2286823 (OR: 5.0; 95percent-flag-change CI: 1.02-24.48; p: 0.03), rs2032582 (OR: 4.41; 95percent-flag-change CI: 1.20-16.12; p: 0.019), and rs1045642 (OR: 3.38; 95percent-flag-change CI: 0.96-11.9; p: 0.05). Bivariate regression analysis demonstrated the significant association of several SNPs with the CT value, a biomarker of clopidogrel response. Exploratory results from the LASSO regression model showed a high discriminatory capacity between HPTR and non-HPTR patients (AUC: 0.955), and the generated PgxPRS demonstrated a significant negative association between the risk score, CT value, and the condition of HPTR and non-HPTR. To our knowledge, our study addresses for the first time the analysis of the polygenic contribution in platelet reactivity using NGS and establishes PgxPRS derived from the LASSO model. Our results demonstrate the polygenic implication of clopidogrel response and offer insights applicable to the translational medicine of antiplatelet therapy in an understudied population.
El clopidogrel se utiliza ampliamente en todo el mundo como tratamiento antiplaquetario en pacientes con enfermedad coronaria aguda. Los factores genéticos influyen en la variabilidad interindividual de la respuesta. Algunos estudios han explorado las contribuciones poligénicas en la respuesta al fármaco, generando puntuaciones de riesgo farmacogenómico (PgxPRS). Es importante destacar que estos factores están menos explorados en poblaciones infrarrepresentadas, como las latinoamericanas. La identificación de pacientes con riesgo de alta reactividad plaquetaria al tratamiento (HPTR) es muy valiosa en medicina traslacional. En este estudio utilizamos un panel personalizado de secuenciación de próxima generación (NGS) compuesto por 91 polimorfismos de nucleótido único (SNPs) y 28 genes relacionados con el metabolismo del clopidogrel, para analizar 70 pacientes con valores de reactividad plaquetaria, evaluados a través del tiempo de cierre (CT). Nuestros resultados demostraron la asociación de SNPs con HTPR y no HTPR, revelando las asociaciones más fuertes con rs2286823 (OR: 5,0; IC 95percent-flag-change: 1,02-24,48; p: 0,03), rs2032582 (OR: 4,41; IC 95percent-flag-change: 1,20-16,12; p: 0,019), y rs1045642 (OR: 3,38; IC 95percent-flag-change: 0,96-11,9; p: 0,05). El análisis de regresión bivariante demostró la asociación significativa de varios SNP con el valor de CT, un biomarcador de la respuesta al clopidogrel. Los resultados exploratorios del modelo de regresión LASSO mostraron una alta capacidad discriminatoria entre pacientes HPTR y no HPTR (AUC: 0,955), y el PgxPRS generado demostró una asociación negativa significativa entre la puntuación de riesgo, el valor CT y la condición de HPTR y no HPTR. Hasta donde sabemos, nuestro estudio aborda por primera vez el análisis de la contribución poligénica en la reactividad plaquetaria mediante NGS y establece PgxPRS derivado del modelo LASSO. Nuestros resultados demuestran la implicación poligénica de la respuesta al clopidogrel y ofrecen perspectivas aplicables a la medicina traslacional del tratamiento antiagregante plaquetario en una población poco estudiada.
